ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

Антиоксиданты. Использование антиоксидактов в качестве геропротекторов основано на свободнорадикальной теории старения. Согласно этой теории, свободные радикалы, образующиеся в организме в результате различных окислительных реакций, оказывают множественные повреждающие эффекты на нуклеиновые кислоты, белки, липиды, вызывают их деградацию и старение. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечнососудистые заболевания, возрастные иммунодепрессию и дисфункцию мозга, катаракту, рак, экстрапирамидную недостаточность и др.). За 70 лет жизни человека организм производит около одной тонны радикалов кислорода. Однако благодаря мощным эндогенным антиоксидантным системам подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успеют повредиться те или иные компоненты клетки. Так, подсчитано, что из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более четырех. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты относятся ферменты и витамины.

Витамин Е, мелатонин и некоторые синтетические анти-оксиданты (ионол, дибунол и др.) увеличивали продолжительность жизни дрозофил и лабораторных грызунов (мышей, крыс).

Добавление в пишу большой дозы альфа-токоферола существенно (на 50 %) увеличивало выживаемость самцов крыс, однако не оказывало влияния на максимальную продолжительность их жизни.

Препараты, обладающие свойствами антиоксидантов (гидрохлорид цистеина или 2-меркаптоэтиламина, дигидрохлорид 2.2-диаминодиэтилсульфида, аскорбиновая кислота, 2-меркаптоэтанол), увеличивали продолжительность жизни мышей различных линий, однако действие их было непостоянным и не всегда воспроизводилось (Нагтап, 1994).

Несмотря на то, что обнаружена значительная положительная корреляция между уровнем каротиноидов в сыворотке крови и максимальным потенциалом продолжительности жизни вида, бета-каротин не увеличивал продолжительности жизни мышей, которым он вводился начиная свозраста 21-25 месяцев (Соловьева и др., 1999).

В опытах А. И. Газиева и соавт. (1997) введение с кормом антиоксидантной смеси, состоящей из бета-каротина, витаминов Е и С, рутина, глюконата цинка и селенита натрия, увеличивало на 16 % среднюю продолжительность жизни мышей, усиливало экспрессию ряда генов антиоксидантной защиты в клетках организма. Эффект антиоксидантной смеси проявлялся только при назначении с раннего (2-месячного) возраста.

Имеются данные об увеличивающем продолжительность жизни эффекте препаратов, содержащих комплекс витаминов, микроэлементов и аминокислот (декамевит, квадевит, ампевит, оркомин) (Западнюк, 1977).

В то же время эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности. За исключением витаминов Е и С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиоксидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека.

Гормоны. Гормон роста. Введение мышам гормона роста с 17 месяцев в течение 13 недель уменьшало смертность животных с 67 % в контроле до 7 % в подопытной группе.

Рекомбинантньгй гормон роста человека вводили в течение 6 месяцев группе пациентов в возрасте от 61 до 81 года. После курса терапии отмечено увеличение мышечной массы и уменьшение отложений жира в теле. Заместительная терапия гормоном роста положительным образом влияла на метаболизм костной ткани. В то же время имеются наблюдения, что применение гормона роста может ускорять метаболизм в костях и сопровождаться развитием синдрома карпального туннеля и гинекомастией. Длительное введение крысам гормона приводило к существенному увеличению частоты развития новообразований. Так, в ряде опытов с трансгенными животными, у которых определялась гиперпродукция гормона роста, показано укорочение продолжительности жизни и увеличение частоты развития новообразований. Поэтому, несмотря на энтузиазм некоторых специалистов, применяющих гормон роста в клинической практике, к его использованию для профилактики ускоренного старения следует подходить с большой осторожностью.

Тиреоидные гормоны. Введение в неонатальном возрасте самцам крыс тироксина индуцирует у них умеренно выраженный гипотиреоз после достижения половой зрелости, что способствует увеличению средней продолжительности жизни на 4 месяца. У самок геропротекторный эффект тироксина менее выражен.

Кортикостероиды. Введение преднизолона мышам короткоживущей линии вызывало у них существенную задержку роста и увеличивало продолжительность жизни на 1 год, однако в опытах с долгоживущими линиями мышей преднизолон не оказывал влияния на среднюю продолжительность жизни.

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - естественный метаболит надпочечников, продукция которого уменьшается с возрастом, что послужило поводом к широкому изучению его геропротекторной активности. Показано, что ДГЭА угнетает синтез ДНК и образование супероксидов в тканях организма, снижает массу тела, обладает антиатерогенным, антидиабетическим и антиаутоиммунным действием. Добавление ДГЭА в корм увеличивало выживаемость мышей и увеличивало продолжительность их жизни.

Ежедневное введение ДГЭА в дозе 50 мг в течение 6 месяцев пациентам в возрасте 40-70 лет привело к повышению уровня ДГЭА в крови до уровня молодых людей. Две трети пациентов отметили значительное улучшение физического и психологического самочувствия.

Половые гормоны. Большой интерес представляют данные об увеличении продолжительности жизни и снижении в ряде случаев частоты развития спонтанных новообразований у животных, которым длительно вводили половые гормоны и их комбинации в сравнительно низких дозах. Так, к 24-му месяцу опыта в контроле были живы 45 % самцов и 60 % самок, тогда как в группе крыс, получавших эстрогены - 65-75 и 70-95 % соответственно. В механизме геропротекторного действия половых гормонов существенное значение могут иметь угнетение под их влиянием потребления корма и задержка роста. Немаловажную роль может играть влияние малых доз эстрогенов на возрастную динамику гормонально-метаболических изменений в организме.

Мелатонин и пептидные препараты эпифиза. Эпифиз (шишковидная железа) обладает многообразным влиянием на нейроэндокринную систему, углеводный, липидный и солевой обмены, оказывает иммуномодулирующий эффект (Анисимов, 1998; Кейег, 1995, 1999). Все больше сведений накапливается о его роли как основного ритмоводителя функций организма.

Свет угнетает продукцию и секрецию эпифизарного гормона мелатонина, в связи с чем его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных наблюдается ночью, а минимальный - днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции (Анисимов, 1998). Возрастные изменения циркадианных ритмов оказывают существенное влияние на продолжительность жизни. Так, хомячки, имеющие специфические мутации в циркадианном осцилляторе супрахиазматического ядра (СХЯ), живут меньше, чем не имеющие такой мутации особи.

В настоящее время установлено, что многие физиологические функции эпифиза связаны с образующимися в нем пептидами (Анисимов, 1998). Удаление эпифиза в молодом возрасте приводило к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем. В то же время старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных. Эти результаты были воспроизведены на мышах различных линий, крысах, плодовых мушках и плоских червях, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал. Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни. В то же время применение мелатонина в качестве геропротектора может встретить серьезные возражения в связи с появившимися в последние годы данными о его способности в фармакологических дозах вызывать лимфомы у мышей некоторых линий (Анисимов и др., 2000; Романенко, 1983).

В эксперименте установлены геропротекторные эффекты полипептидного препарата эпифиза - эпиталамина. Этот препарат восстанавливал у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность гипоталамических половых центров к эстрогенам (Анисимов и др., 1973), увеличивал длительность репродуктивного периода и среднюю продолжительность жизни (на 25 %). У части старых самок крыс эпиталамин восстанавливал способность к деторождению. Он также угнетал перекисное окисление липидов, увеличивал активность супероксиддисмутазы и каталазы в тканях (Анисимов и др,, 1997), повышал их чувствительность к инсулину, снижал порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедлял возрастное снижение иммунных функций и увеличивал продукцию вилочковой железой ее гормонов. На мышах двух линий показано увеличение на треть средней продолжительности их жизни (Анисимов и др., 1982, 1987). В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего его репродуктивной и иммунной функций (3-3.5 месяца), что соответствует примерно 25-30 годам человека.

На мышах и крысах были проведены опыты, в которых эпиталамин начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктивной функции. Оказалось, что и в этом случае существенно увеличивалась продолжительность жизни животных (Анисимов и др., 2000).

Механизмы геропротекторных эффектов мелатонина и эпиталамина окончательно не установлены. Существенную роль может играть способность этих веществ утнетать свобод норадикальные процессы в организме. Мелатонин и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы и замедляют темп их старения. Они устраняют некоторые возрастные нарушения жирового и углеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных. Важным свойством этих препаратов является их способность предупреждать развитие как спонтанных, так и индуцируемых различными химическими канцерогенами и ионизирующей радиацией новообразований.

Антидиабетические бнгуаниды (фенформин, буформин, метформин) наряду с гипогликемическим действием улучшают утилизацию глюкозы тканями, снижают использование организмом жирных кислот в качестве энергетического субстрата, угнетают неоглюкогенез, снижают концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсулина, а также биосинтез холестерина, уменьшают массу тела (Дильман, 1987). Эти свойства антидиабетических бигуанидов, а также их способность устранять явления метаболической иммунодепрессии, послужили основанием для их использования в качестве геропротекторов.

В серии исследований изучено влияние фенформина и буформина на продолжительность жизни у крыс и мышей. В опытах на самках крыс буформин или фенформин вводили начиная с 3.5-месячного возраста до естественной гибели животных. В возрасте 16-18 месяцев у 38 %контрольных животных были выявлены нарушения эстральной функции, а у получавших буформин - лишь в 9 % случаев. Под влиянием буформина на 9 % увеличивалась средняя продолжительность жизни крыс (р < 0.005) и в 1.6 раза снизилась кумулятивная частота развития спонтанных опухолей. Почти в 2 раза под его влиянием уменьшилась множественность развития спонтанных новообразований. Фенформин не увеличивал средней продолжительности жизни крыс, но на 3 месяца увеличил ее максимальную продолжительность. При этом в 1.3 раза снизилась по сравнению с контролем кумулятивная частота спонтанных опухолей и в 2 раза - коэффициент их множественности. При длительном введении фенформина самкам мышей средняя продолжительность их жизни увеличилась на 24 %, а максимальная - на 26 %. У мышей, получавших фенформин, частота спонтанных опухолей снизилась в 4 раза и увеличился их латентный период. В этом опыте наряду с фенформином был изучен эффект ДОФА, дифенина и арной кислоты. Наиболее эффективным оказался фенформин.

Янтарная кислота. Ее применение в качестве геропротектора обосновано тем, что при старении существенно уменьшается ее окисление в митохондриях, о чем свидетельствуют данные о снижении с возрастом активности сукцинат-дегидрогеназы в тканях (Кудряшова, 1976). Воздействия, направленные на усиление образования и использования янтарной кислоты, обладающей антиоксидантыми свойствами, могут повышать функциональные возможности организма (Кудряшова, 1997). Скармливание янтарнокислого натрия крысам с 20-месячного возраста в течение полутора лет (300 мг/кг курсами по 10 дней с одномесячными перерывами) приводило к увеличению на 6 % средней и на 12 % максимальной продолжительности их жизни (Фролькис, Мурадян, 1988). В других исследованиях отмечено, что янтарная кислота не влияла на среднюю продолжительность жизни мышей, но на 30.5 % увеличивала ее максимальную величину. При этом в 2 раза снижалась частота развития спонтанных опухолей.

Энтеросорбенты. Экспериментальные данные свидетельствуют о существенном увеличении средней продолжительности жизни и замедлении скорости старения крыс, получавших с кормом углеродный энтеросорбент (Фролькис, Мурадян, 1988; Фролькис и др., 1984). Введение волокнистого угольного сорбента аквалена, отличающегося способностью эффективно связывать соли тяжелых металлов, канцерогенные полициклические ароматические углеводороды и нитрозосоединения, увеличивало выживаемость мышей и угнетало развитие у них спонтанных опухолей. Принимая во внимание данные о снижающем риск развития рака действии пищевых волокон в диете, обладающих, в частности, свойствами энтеросорбентов, можно ожидать, что энтеро-сорбенты могут оказаться перспективным геропротекторным и антиканцерогенным средством.

Нейротропные средства. Их применение в качестве геропротеторов обосновано тем, что с возрастом снижается содержание и обмен катехоламинов в головном мозге, прежде всего в гипоталамусе. Установлено, что достигаемое с помощью фармакологических средств снижение содержания катехоламинов в гипоталамусе уменьшало продолжительность жизни животных, тогда как введение нейростимуля-тора пентилентетразола уменьшало морфологические изменения в головном мозге, наступающие при старении.

Добавление к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (300 мг/кг) увеличивало длительность репродуктивного периода и продолжительность жизни мышей. Ежедневное введение ДОФА в дозе 60-90 мг/кг мышам-самкам С3Н не влияло на среднюю продолжительность жизни, однако на 5.5 месяцев увеличило максимальную ее длительность. Введение противосудорожного препарата дифенина, повышающего в центральной нервной системе (ЦНС) уровень дофамина, на 25 % увеличивало среднюю продолжительность жизни мышей и в 2.3 раза снижало частоту развития опухолей, замедляло старение репродуктивной си